Bronchodilator reversibilitet i COPD: den roguish men harmløse lillebror til luftvejshyperresponsivitet?

Luftvejshyperresponsivitet (AHR) ved kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er godt beskrevet i en epidemiologisk sammenhæng med temmelig konsistente resultater. Det er kendt, at AHR er en negativ prognostisk markør, der er forbundet med et accelereret fald i tvungen ekspiratorisk volumen på et sekund (FEV1) 1-3 og sandsynligvis også forbundet med en stigning i dødelighed 4. Tilstedeværelsen af AHR i individuelle fag er næsten konstant. Således i Lung Health Study (LHS), hvor lydhørhed over for methacholin blev målt ved to tidspunkter 5-år fra hinanden, <17% af deltagerne ændrede lydhørhed ved hjælp af ren 2 koncentrationer 5. Rygestop rapporteres at have en gavnlig effekt på AHR 5, og rygere med høje niveauer af AHR ser ud til at få mere ud af Rygestop med hensyn til FEV1 6.

selvom mange af “hvordan” for AHR i COPD er kendt, er “hvorfor” stadig ikke blevet besvaret. Det vides ikke, om AHR virkelig betegner en modtagelighed for rygning i tråd med den hollandske hypotese, eller om det kun er en afspejling af progressionen i KOL. AHR er, i modsætning til i tilfælde af astma, resistent over for nuværende behandlinger, og ekstremt lidt er kendt af den underliggende luftvejsbiologi forbundet med AHR i KOL.

Bronchodilator reversibilitet (BDR) i KOL er også blevet grundigt undersøgt, men med mere komplekse og forvirrende resultater end for AHR. Et af nøgleproblemerne ved undersøgelse af BDR er, at det ikke er et konstant træk hos den enkelte patient. Den store variation inden for emnet af BDR er blevet vist i moderat til svær KOL, hvor 50% af patienterne ændrede responderstatus mellem studiebesøg 7, og det bemærkes også hos personer med mild KOL, som det ses i undersøgelsen af Anthonisen et al. 8 i den aktuelle udgave af European Respiratory Journal.

der har været stor interesse for den mulige sammenhæng mellem BDR og prognose i KOL, men på trods af en hel del undersøgelser er et klart billede ikke blevet belyst. Nogle undersøgelser har fundet reversibilitet at være en markør for en ugunstig prognose med hensyn til FEV1-tilbagegang 1, 9, mens andre har fundet det modsatte 2, 10. Med hensyn til dødelighed har en undersøgelse vist en gunstig effekt af BDR 11, mens andre ikke har fundet nogen effekt af BDR på dødelighed 10, 12. BDR kan udtrykkes i forskellige termer: for eksempel som en absolut værdi; i forhold til baseline FEV1; i forhold til forudsagt FEV1; eller på endnu mere sofistikerede måder. Den 3-4 gange stigning i statistiske modeller på grund af dette har ofte bragt mere forvirring end klarhed.

datasættet fra LHS er unikt med hensyn til stikprøvestørrelse såvel som opfølgningens længde, og det er usandsynligt, i overskuelig fremtid, at billedet af BDR i mildt KOL vil blive udviklet meget længere end det, der præsenteres af Anthonisen et al. 8 i dette nummer af tidsskriftet. Anthonisen et al. 8 fulgte 4.194 forsøgspersoner med mild KOL i 11 år, med reversibilitetstest hvert år i de første 5 år og igen 6 år senere. Desuden blev AHR med methacholin målt ved baseline, og rygestatus i hele 11 års opfølgning blev registreret. Det har således været muligt at undersøge effekten af BDR på prognosen med hensyn til FEV1-tilbagegang, at undersøge ændringen med tiden i BDR og at undersøge sammenhængen mellem ændringer i BDR, ændringer i rygevaner og baseline AHR.

de vigtigste konklusioner fra undersøgelsen synes ligetil. Anthonisen et al. 8 fandt, at baseline bronchodilatorrespons ikke vedrørte det efterfølgende fald i lungefunktion, vurderet ved data om postbronchodilator FEV1 fra 1 til 11 år. Denne observation er i overensstemmelse med data fra inhalerede steroider i obstruktiv lungesygdom i Europa (ISOLDE) undersøgelse 7, men ikke med data fra intermitterende vejrtrækning med positivt tryk (IPPB) forsøg 10. Sammenlignet med sidstnævnte undersøgelse havde LHS flere patienter, en væsentligt længere opfølgning og et mere passende undersøgelsesdesign med hensyn til at undersøge effekten af bronchodilatorresponser på prognosen. Et slående fund i LHs-undersøgelsen var den markante stigning i bronchodilator reversibilitet i løbet af 1.år af opfølgningen. Stigningen blev observeret i alle rygerlag, men var meget større i gruppen af vedvarende ophør end hos intermitterende ophør og kontinuerlige rygere. En tværsnitsforening mellem rygning og bronchodilatorrespons er tidligere rapporteret 10, og det kan spekuleres i, at rygestop ved at reducere luftvejsinflammation formidler et “potentiale for bronchodilatation”. Den faktiske reversibilitet var ikke stor, idet den gennemsnitlige reversibilitet var 111 mL, svarende til 4, 3% af baseline FEV1. Det er således muligt, at resultaterne fra LHS ikke gælder for patienter med mere avanceret eller reversibel sygdom, såsom dem, der er indtastet i nogle af de store medicinforsøg, hvor den gennemsnitlige relative reversibilitet har været i størrelsesordenen 20% 13.

en mere grundig undersøgelse af reversibilitetsdataene fra LHS afslører, at der stadig er mere forvirring. Hvis det antages, at AHR og BDR afspejler den samme underliggende luftvejsabnormalitet, er det vanskeligt at sætte brikkerne sammen. BDR og AHR var positivt korreleret, som man kunne forvente. Rygestop reducerede imidlertid niveauet af AHR 5, mens det øgede niveauet af BDR i samme population. BDR faldt med alderen, mens det modsatte var tilfældet for AHR 5. Sygdomsprogression steg både AHR og BDR, bedømt ud fra data hos fortsatte rygere. Endelig var basisniveauet for AHR en stærk forudsigelse for efterfølgende fald i FEV1. Som nævnt var dette ikke tilfældet for BDR.

så kan vi give mening ud fra ovenstående konklusioner om bronchodilator reversibilitet ved kronisk obstruktiv lungesygdom? På nogle spørgsmål fremkommer et klarere billede. Det ser ud til, at vi nu kan kassere bronchodilator reversibilitet som en prognostisk faktor ved kronisk obstruktiv lungesygdom. Hvis postbronchodilator tvunget ekspiratorisk volumen på et sekund kontrolleres for der er ingen overbevisende beviser for, at niveauet af reversibilitet i sig selv er forbundet med det efterfølgende fald i lungefunktion eller med dødelighed. Faktisk har vi nu overbevisende beviser for, at reversibilitetsniveauet ikke er vigtigt for prognosen ved kronisk obstruktiv lungesygdom, og denne erklæring synes at være sand uanset sygdommens sværhedsgrad. På den forskellige “adfærd” af luftvejshyperresponsivitet og bronchodilator reversibilitet ved kronisk obstruktiv lungesygdom kan det konkluderes, at de har noget til fælles, men måske mere, der adskiller dem. De kan meget vel være brødre; men som luftvejshyperresponsivitet vokser op og viser sin dårlige karakter, spiller bronchodilator reversibilitet stadig med os, og vi bør nok ikke tage ham for alvorligt.

Posted on

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.