Chronischer Husten: Von einer komplexen Funktionsstörung des neurologischen Kreislaufs bis zur Entstehung von anhaltendem Husten / Thorax

Die in Studien in Europa und den USA berichtete Prävalenz von chronischem Husten (CC) variiert zwischen 9% und 30%.1 Bei zwei Dritteln der Patienten ist der Husten jedoch ganz oder teilweise resistent gegen eine konventionelle Behandlung.2 In den letzten zehn Jahren war die Anerkennung der Ähnlichkeiten zwischen den neurobiologischen Mechanismen, die Husten und Schmerz zugrunde liegen, eine wichtige Entwicklung.3 Bis heute wurden chronische Schmerzen eingehend untersucht, und jetzt ist es an der Zeit, die Ergebnisse aus chronischen Schmerzstudien auf das Management von CC anzuwenden.

Der Mechanismus des Hustens ist als neurologischer Kreislauf strukturiert, der die Peripherie mit dem Zentralnervensystem (ZNS) verbindet. In einigen Fällen ist die Großhirnrinde in Form des Hustendrangs oder des freiwilligen Hustens in den Kreislauf integriert, im Gegensatz zu der anderen Art von Husten, dem Hustenreflex. Wie bei chronischen Schmerzen tritt bei CC das klinische Problem auf, wenn ein anhaltendes Ungleichgewicht zwischen Reiz und Reaktion besteht, das die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigt und dazu führt, dass sie als Reaktion auf milde Reize oder sogar als Reaktion auf harmlose Reize wie Sprechen oder Lachen husten. Aus diesem Grund wird dieser verlängerte Husten nun als Hustenüberempfindlichkeitssyndrom4 oder sensorische Überempfindlichkeit gegen zahlreiche mechanische oder chemische Reize an verschiedenen anatomischen Stellen, insbesondere an den oberen und unteren Atemwegen und der Speiseröhre, katalogisiert. Diese Reize werden in elektrische Aktionspotentiale in den terminalen Fasern der Vagus- oder Trigeminusneuronen umgewandelt, die alle ihre Zellkörper im Rückenmark haben. Diese Fasern, die am Hustenkreislauf beteiligt sind, wurden in Labortieren eingehend untersucht. Grundsätzlich gibt es drei Arten5: Inflations- und Deflationsrezeptoren – Rezeptoren mit schneller und langsamer Anpassung -, die bei der Hustenbildung keine große Rolle spielen; myelinisierte Aδ-Fasern (von einigen Autoren als Hustenrezeptoren bezeichnet), die auf mechanische Reize und Säuren reagieren; und unmyelinisierte C-Fasern, die auf thermische und chemische Reizstoffe wie Capsaicin reagieren.

Der erste Mechanismus bei der Hustenproduktion ist die erhöhte Erregbarkeit peripherer Nervenenden gegenüber einem bestimmten Reiz. Viele Arten von chemischen Reizen können eine neuroinflammatorische Reaktion hervorrufen; Diese Reize wurden kollektiv als ‚entzündliche Suppe‘ bezeichnet.3 Die Aktivierung von TRPV1- und TRPA1-Rezeptoren, die in C-Fasern im Atmungssystem vorhanden sind, wurde eingehend untersucht. Eine Studie am Menschen ergab, dass die Inhalation von Prostaglandin E2 die Hustenreaktion auf anschließend inhaliertes Capsaicin erhöht,6 aber auch die Aktivierung von Aδ-Fasern kann wichtig sein; In einem Meerschweinchenmodell wurde nach allergeninduzierter Mastzellaktivierung ein Zustand der Überempfindlichkeit gegen die mechanischen Reize beobachtet, die diese Nozizeptoren aktivieren.7

Wenn die Erhöhung der Erregbarkeit in zwei verschiedenen Arten von terminalen Fasern auftritt, kann dies zu dem Phänomen der Konvergenz und Synergie vor dem Husten führen.8 Bestätigung dieser Art von Konvergenz wurde gefunden, wenn entweder Bronchokonstriktion (schnell adaptierend Rezeptor-vermittelt) oder Säure (C-Faser-vermittelt, im distalen Drittel der Speiseröhre) bei Meerschweinchen provoziert wurde; Es wurde gezeigt, dass keines der Ereignisse ausreichte, um Husten allein auszulösen, aber die gleichzeitige Stimulation konnte Husten verursachen.9 Beim Menschen verursachte die ösophageale Säureperfusion nur bei Probanden mit früheren Atemwegsreizungen wie Asthma Husten, nicht jedoch bei gesunden Probanden.10 Diese Verbindung zweier Aktivierungsstellen wurde von einigen Autoren als Ursprung der viszeralen Überempfindlichkeit identifiziert, ein nützliches Konzept, um zu erklären, dass selbst normale Säurewerte im distalen Drittel der Speiseröhre bei gesunden Personen bei gleichzeitiger CC die Hustenempfindlichkeit erhöhen können.11 Ein ähnlicher Konvergenzmechanismus wurde in den Nasenhöhlen und der Luftröhre nachgewiesen, um CC mit Ursprung in den oberen Atemwegen zu erklären.12 Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Wirkung auf zwei oder mehr potenzielle Hustenquellen wie die Speiseröhre und die oberen oder unteren Atemwege für die Behandlung von CC von Vorteil sein kann. Diese besondere Beziehung wurde in einer klinischen Studie zum Zusammenhang zwischen gastroösophagealem Reflux und eosinophiler Atemwegsentzündung untersucht.13

Der zweite Mechanismus beinhaltet eine aktivere Beteiligung des ZNS in Form einer zentralen Sensibilisierung. Wiederholte periphere Reize können einen Zustand der zentralen Überempfindlichkeit hervorrufen, der reversibel sein kann, obwohl, wenn die Aktivität von Nozizeptoren im Laufe der Zeit anhält, dies eine Überempfindlichkeit auslösen kann, die als spinale Langzeitpotenzierung bekannt ist.14 Es gibt zwei miteinander verbundene Möglichkeiten, wie sich diese Verbindung zwischen der Peripherie und dem ZNS entwickeln kann. Zum einen über die Interaktion zwischen den endständigen Fasern, d. H. Wenn sensorische Eingaben, die von den C-Fasern in das Hustenzentrum (den im Hirnstamm befindlichen Nucleus tractus solitarius) übertragen werden, andere Nervenenden aktivieren, deren Empfindlichkeit gegenüber diesen Reizen wahrscheinlich durch die synaptische Plastizität im Hustenkreislauf erhöht wird15; Dies hat eine synergistische Wirkung und erzeugt Husten.9 In einer Tierstudie wurde nach Stimulation von C-Fasern an Stellen, an denen keine Aδ-Fasern vorhanden sind, wie der Peripherie der Lunge oder der Speiseröhrenschleimhaut, eine Zunahme des Eingangs von Aδ-Fasern in die Schleimhaut des Kehlkopfes, der Luftröhre und der Bronchien beobachtet; dann führte die gemeinsame Wirkung der Aδ-Fasern und der C-Fasern zu einer Zunahme der zentralen Empfindlichkeit.8 Im Zusammenhang mit chronischen Schmerzen tritt ein identisches Phänomen auf, das als sekundäre Hyperalgesie bekannt ist16; beim Husten wird der Zustand als sekundäre Hypertussivität bezeichnet, was sich auf die Art und Weise bezieht, wie eine Sensibilisierung, die von einem bestimmten somatischen Bereich ausgeht, als ausgedehnter wahrgenommen wird, als sie tatsächlich ist; Beispielsweise kann eine periphere Stimulation der Säure in der Speiseröhre vom ZNS als durch Rezeptoren an anderen Stellen wie dem Kehlkopf oder den Atemwegen verursacht wahrgenommen werden.

Der zweite potentielle Einfluss peripherer Reize auf das ZNS ist der Effekt, den die Mikroglia, eine Gruppe von Knochenmarkzellen, die an der primären Immunität beteiligt sind und bei chronischen Schmerzen aktiviert werden, die den Tumor-Nekrose-Faktor α und Interleukin-1b produzieren, auf das erste Neuron des Hustenkreislaufs ausüben; Es kann sein, dass seine Modulation den Grad der Erregbarkeit im Rückenmark als Reaktion auf Hustenreize beeinflusst.17 Ein letzter zu berücksichtigender Faktor ist die absteigende Kontrolle des Nucleus tractus solitarius aus der Großhirnrinde (stimulierend und hemmend), wie in der Pathophysiologie chronischer Schmerzen; Diese Kontrolle wird wiederum von den Synapsen auf dem Weg durch das periaqueduktale System und das limbische Gehirn beeinflusst, so dass Angstzustände und Depressionen den endgültigen efferenten motorischen Impuls modulieren können.3

Die Sensibilisierung der klassischen Stellen der diagnostischen Triade von CC — der Bronchien (eosinophile oder neutrophile Entzündung), der Speiseröhre (Säure) und der oberen Atemwege — kann dann eine Sensibilisierung über die Konvergenz und Synergie im ZNS von Stellen auslösen, an denen das Vorhandensein von Hustenrezeptoren maximal ist, wie der Kehlkopf. In der Tat könnte dies eine Erklärung für die häufigen Larynx- und Trachealsymptome bei Patienten mit CC aller Art sein, wie Juckreiz, Kribbeln, festsitzender Schleim, Heiserkeit, Engegefühl in der Brust usw., und die Leichtigkeit, mit der Reize wie starke Gerüche und Sprechen oder Singen Husten auslösen. Dieser Zustand wird als Hypertussivität (Sensibilisierung für milde Reize) oder Allotussivität (Sensibilisierung für banale Reize) bezeichnet. So wichtig sind die Kehlkopfsymptome und Auslöser von CC, dass einige Autoren das Konzept der Kehlkopfüberempfindlichkeit bei CC eingeführt haben und es als grundlegend für das klinische Verständnis der Erkrankung betrachten; Tatsächlich wenden sie es auf mehrere verwandte Probleme an, wie Stimmbandfunktionsstörungen, Muskelverspannungs-Dysphonie und sogar schweres Asthma.18 In Studien zur Kehlkopfüberempfindlichkeit ist es multidisziplinären Maßnahmen, einschließlich sprachpathologischer Behandlungen, gelungen, die Überempfindlichkeit der C-Fasern gegen Capsaicin zu verringern, möglicherweise durch Verringerung des übermäßigen Eingangs aus dem Kehlkopf und folglich der Überempfindlichkeit im zentralen Bereich.19

Zusammenfassend können periphere und zentrale Überempfindlichkeit auf komplexe Weise bei der Entstehung von Husten miteinander verbunden sein. Ersteres kann die Ursache von Husten sein, letzteres die Folge; alternativ kann im Laufe der Zeit eine zentrale Überempfindlichkeit die Erregbarkeit verschiedener peripherer terminaler Fasern erhöhen, wie in einer Rückkopplungsschleife; (Abbildung 1) oder beide Arten von Überempfindlichkeit können sich sogar unabhängig voneinander entwickeln, um CC zu erzeugen. In der Tat wurde festgestellt, dass Patienten mit chronischem idiopathischem Husten eine relativ normale Empfindlichkeit gegenüber der Behandlung mit Tussiva aufweisen, jedoch eine Allotussivität entwickeln,20 eine klinische Manifestation, die einer zentralen Überempfindlichkeit innewohnt. Eine wichtige Frage ist, ob es Personen gibt, insbesondere mehr Frauen als männer21, die genetisch dazu neigen, eine zentrale Sensibilisierung zu entwickeln, und ob dies (wie im Fall chronischer Schmerzen) die Entwicklung von CC fördert, einem Zustand der Überempfindlichkeit, der das Problem im Hinblick auf die genaue Diagnose der Ursache des Hustens und die Anwendung einer geeigneten Behandlung noch weiter erschwert. Diese Behandlung kann auf der Verringerung des peripheren Eingangs oder auf der Modifizierung der Reaktion des ZNS entweder mit Medikamenten oder durch psychologische Interventionen wie Bildung und Achtsamkeitstraining basieren.18 ,22

iv xmlns:xhtml=“http://www.w3.org/1999/xhtml Abbildung 1

Feedback neurologische Schaltung von chronischem Husten.

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