Reversibilidad broncodilatadora en la EPOC: ¿el hermano pequeño pícaro pero inofensivo de la hiperrespuesta de las vías respiratorias?

La hiperrespuesta de las vías respiratorias (RHA) en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) está bien descrita en un contexto epidemiológico con resultados bastante consistentes. Se sabe que la RHA es un marcador pronóstico negativo, asociado con una disminución acelerada del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1) 1-3 y probablemente también asociado con un aumento de la mortalidad 4. La presencia de RHA en sujetos individuales es casi constante. Por lo tanto, en el Estudio de Salud Pulmonar (LHS), donde se midió la respuesta a la metacolina en dos puntos de tiempo con un intervalo de 5 años, <el 17% de los participantes cambió la respuesta en ≥2 concentraciones 5. Dejar de fumar tiene un efecto beneficioso en el AHR 5, y los fumadores con altos niveles de AHR parecen ganancia de más de la deshabituación tabáquica en términos de FEV1 6.

Incluso si se conocen muchos de los «cómo» de la RAH en la EPOC, los «por qué» aún no han sido respondidos. No se sabe si la RAH realmente denota una susceptibilidad al tabaquismo, en línea con la hipótesis holandesa, o si es un mero reflejo de la progresión de la EPOC. La RHA es, a diferencia del asma, resistente a los tratamientos actuales, y se sabe muy poco de la biología subyacente de las vías respiratorias asociada a la RHA en la EPOC.

La reversibilidad broncodilatadora (RDB) en la EPOC también ha sido ampliamente estudiada, pero con resultados más complejos y confusos que para la RHA. Uno de los problemas clave al examinar el RDB es que no es una característica constante en el paciente individual. La gran variabilidad intra-individual de la RBD se ha demostrado en la EPOC de moderada a grave, donde ∼el 50% de los pacientes cambiaron el estado respondedor entre las visitas al estudio 7, y también se observa en sujetos con EPOC leve, como se observa en el estudio de Anthonisen et al. 8 en el número actual de la Revista Respiratoria Europea.

Ha habido mucho interés en la posible asociación entre el RBD y el pronóstico en la EPOC, pero, a pesar de los pocos estudios, no se ha dilucidado un cuadro claro. Algunos estudios han encontrado que la reversibilidad es un marcador de pronóstico desfavorable en términos de disminución del VEF1 1, 9, mientras que otros han encontrado lo contrario 2, 10. En términos de mortalidad, un estudio ha mostrado un efecto favorable del BDR 11, mientras que otros no han encontrado ningún efecto del BDR en la mortalidad 10, 12. El BDR se puede expresar en diferentes términos: por ejemplo, como un valor absoluto; en relación con el VEF1 basal; en relación con el VEF1 predicho; o de maneras aún más sofisticadas. El aumento de 3-4 veces en los modelos estadísticos debido a esto a menudo ha traído más confusión que claridad.

El conjunto de datos del LHS es único en cuanto al tamaño de la muestra, así como en cuanto a la duración del seguimiento, y es poco probable, en un futuro previsible, que el cuadro de RBD en EPOC leve se desarrolle mucho más que el presentado por Anthonisen et al. 8 en este número de la Revista. Anthonisen et al. 8 siguió a 4.194 sujetos con EPOC leve durante 11 años, con pruebas de reversibilidad cada año durante los primeros 5 años y de nuevo 6 años después. Además, se midió la RAH con metacolina al inicio del estudio y se registró el estado de tabaquismo a lo largo de los 11 años de seguimiento. Por lo tanto, ha sido posible examinar el efecto del BDR en el pronóstico en términos de disminución del VEF1, examinar el cambio con el tiempo en el BDR y examinar la asociación entre los cambios en el BDR, los cambios en los hábitos de tabaquismo y la RHA basal.

Las principales conclusiones del estudio parecen sencillas. Anthonisen et al. 8 encontraron que la respuesta broncodilatadora basal no se relacionaba con la disminución posterior de la función pulmonar, evaluada por los datos del FEV1 posbroncodilatador de 1 a 11 años. Esta observación está de acuerdo con los datos del estudio 7 de Esteroides Inhalados en la Enfermedad Pulmonar Obstructiva en Europa (ISOLDE), pero no con los datos del ensayo 10 de Respiración con Presión positiva Intermitente (IPPB). En comparación con este último estudio, el LHS tuvo más pacientes, un seguimiento sustancialmente más largo y un diseño de estudio más apropiado con respecto al examen del efecto de las respuestas broncodilatadoras en el pronóstico. Un hallazgo sorprendente en el estudio LHS fue el marcado aumento de la reversibilidad broncodilatadora durante el 1er año de seguimiento. El aumento se observó en todos los fumadores de los estratos, pero fue mucho mayor en el grupo de sostenido exfumadores que en intermitente de fumar y continua de los fumadores. Se ha descrito previamente una asociación transversal entre el tabaquismo y la respuesta broncodilatadora 10 y se puede especular que el abandono del tabaquismo, al reducir la inflamación de las vías respiratorias, media un «potencial de broncodilatación». La reversibilidad real no fue grande, siendo la reversibilidad media de 111 mL, equivalente al 4,3% del FEV1 basal. Por lo tanto, es posible que los hallazgos de la LHS no se apliquen a pacientes con enfermedad más avanzada o reversible, como los ingresados en algunos de los ensayos de medicamentos grandes, donde la reversibilidad relativa media ha sido del orden del 20% 13.

Un examen más exhaustivo de los datos de reversibilidad de LHS revela que aún queda más confusión. Si se asume que el AHR y el BDR reflejan la misma anormalidad subyacente de las vías respiratorias, es difícil juntar las piezas. El BDR y el AHR tenían una correlación positiva, como era de esperar. Sin embargo, dejar de fumar redujo el nivel de AHR 5, mientras que aumentó el nivel de BDR en la misma población. El BDR disminuyó con la edad, mientras que en el caso de la RHA 5 ocurrió lo contrario. La progresión de la enfermedad aumentó tanto la RAH como la RBD, a partir de los datos de fumadores continuos. Por último, el nivel basal de RHA fue un fuerte predictor de disminución posterior del VEF1. Como se mencionó, este no fue el caso de BDR.

Entonces, ¿podemos tener algún sentido de las conclusiones anteriores sobre la reversibilidad broncodilatadora en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica? En algunas cuestiones se obtiene una imagen más clara. Parece que ahora podemos descartar la reversibilidad broncodilatadora como factor pronóstico en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Si se controla el volumen espiratorio forzado posbroncodilatador en un segundo, no hay pruebas convincentes de que el nivel de reversibilidad per se esté asociado con la disminución posterior de la función pulmonar o con la mortalidad. De hecho, ahora tenemos pruebas convincentes de que el nivel de reversibilidad no es importante para el pronóstico en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y esta afirmación parece ser cierta independientemente del nivel de gravedad de la enfermedad. Sobre el diferente «comportamiento» de la hiperrespuesta de la vía aérea y la reversibilidad broncodilatadora en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se puede concluir que tienen algo en común, pero quizás más que los separa. Pueden muy bien ser hermanos; sin embargo, a medida que la hiperrespuesta de las vías respiratorias crece y muestra su mal carácter, la reversibilidad broncodilatadora sigue jugando con nosotros y probablemente no deberíamos tomarlo demasiado en serio.

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