Tos crónica: desde una disfunción compleja del circuito neurológico hasta la producción de tos persistente | Tórax

La prevalencia de tos crónica (CC) reportada en estudios en Europa y EE.UU. varía entre el 9 y el 30%.1 Sin embargo, en dos tercios de los pacientes la tos es total o parcialmente resistente al tratamiento convencional.2 En la última década, el reconocimiento de las similitudes entre los mecanismos neurobiológicos que sustentan la tos y el dolor ha sido un avance importante.3 Hasta la fecha, el dolor crónico ha sido estudiado con considerable profundidad, y ahora es el momento de aplicar los hallazgos de los estudios de dolor crónico al manejo de la CC.

El mecanismo de la tos está estructurado como un circuito neurológico que conecta la periferia con el sistema nervioso central (SNC). En algunos casos, la corteza cerebral se incorpora al circuito en forma de sensación de urgencia por tos, o tos voluntaria, a diferencia del otro tipo de tos, el reflejo de la tos. Al igual que en el dolor crónico, en el CC el problema clínico surge cuando existe un desequilibrio prolongado entre estímulo y respuesta que perjudica la calidad de vida de los pacientes y los hace toser en respuesta a estímulos leves, o incluso en respuesta a estímulos inocuos como hablar o reír. Por esta razón, esta tos prolongada ahora se cataloga como un Síndrome de Hipersensibilidad a la Tos4 o hiperrespuesta sensorial a numerosos estímulos mecánicos o químicos que ocurren en diferentes sitios anatómicos, especialmente las vías respiratorias superiores e inferiores y el esófago. Estos estímulos se transducen en potenciales de acción eléctrica en las fibras terminales de las neuronas vagales o trigéminas, todas las cuales tienen sus cuerpos celulares en la médula espinal. Estas fibras, que están implicadas en el circuito de la tos, se han estudiado en profundidad en animales de laboratorio. Básicamente, hay tres tipos5: receptores de inflación y deflación, receptores de adaptación rápida y receptores de adaptación lenta, que no desempeñan un papel importante en la producción de tos; fibras Aδ mielinizadas (denominadas «receptores de tos» por algunos autores) que responden a estímulos mecánicos y ácidos; y fibras C no mieladas, que responden a irritantes térmicos y químicos como la capsaicina.

El primer mecanismo en la producción de tos es el aumento de la excitabilidad de las terminaciones nerviosas periféricas a un estímulo dado. Muchos tipos de estímulos químicos pueden provocar una respuesta neuroinflamatoria; estos estímulos se han referido colectivamente como una «sopa inflamatoria».3 La activación de los receptores TRPV1 y TRPA1 presentes en las fibras C del sistema respiratorio se ha explorado en profundidad. Un estudio en humanos encontró que la inhalación de prostaglandina E2 aumenta la respuesta de la tos a la capsaicina inhalada6, pero la activación de fibras Aδ también puede ser importante; en un modelo de cobaya, después de la activación de mastocitos inducida por alérgenos, se observó un estado de hipersensibilidad a los estímulos mecánicos que activan estos nociceptores.7

Si el aumento de la excitabilidad se produce en dos tipos diferentes de fibras terminales, esto puede conducir al fenómeno de convergencia y sinergia antes de la tos.8 La confirmación de este tipo de convergencia se encontró cuando se provocó broncoconstricción (mediada por receptores de adaptación rápida) o ácido (mediada por fibra C, en el tercio distal del esófago) en cobayas; se demostró que ninguno de los dos eventos fue suficiente para desencadenar la tos por sí solo, pero la estimulación simultánea fue capaz de provocar tos.9 En humanos, la perfusión de ácido esofágico solo causó tos en sujetos con estados previos de irritación de las vías respiratorias, como asma, pero no en sujetos sanos.10 Esta conjunción de dos sitios de activación ha sido identificada por algunos autores como el origen de la hipersensibilidad visceral, un concepto útil para explicar que incluso los niveles normales de ácido en el tercio distal del esófago en individuos sanos pueden, en el caso de CC concomitante, aumentar la sensibilidad a la tos.11 Se ha demostrado un mecanismo de convergencia similar en las cavidades nasales y la tráquea para explicar la CC originada en el tracto respiratorio superior.12 Estos resultados sugieren que la acción sobre dos o más fuentes potenciales de tos, como el esófago y las vías respiratorias superiores o inferiores, puede ser beneficiosa para el tratamiento de la CC. Esta relación particular se abordó en un estudio clínico de la conexión entre el reflujo gastroesofágico y la inflamación eosinofílica de las vías respiratorias.13

El segundo mecanismo implica una participación más activa por parte de los CNS, en forma de sensibilización central. Los estímulos periféricos repetidos pueden crear un estado de hipersensibilidad central que puede ser reversible, aunque si la actividad de los nociceptores persiste en el tiempo, puede desencadenar una hipersensibilidad conocida como potenciación espinal a largo plazo.14 Hay dos formas interconectadas en las que se puede desarrollar este vínculo entre la periferia y el SNC. Una es a través de la interacción entre fibras terminales, es decir, cuando la entrada sensorial llevada por las fibras C al centro de la tos (el núcleo tractus solitarius ubicado en el tronco cerebral) activa otras terminaciones nerviosas, cuya sensibilidad a estos estímulos probablemente aumenta por la plasticidad sináptica en el circuito de la tos15; esto tiene un efecto sinérgico y produce tos.9 En un estudio en animales, después de la estimulación de fibras C en sitios donde no hay fibras Aδ, como la periferia del pulmón o la mucosa esofágica, se observó un aumento en la entrada de fibras Aδ en la mucosa de la laringe, la tráquea y los bronquios; luego, la acción conjunta de las fibras Aδ y las fibras C produjo un aumento en la sensibilidad central.8 En el contexto del dolor crónico, ocurre un fenómeno idéntico conocido como hiperalgesia16 secundaria; en la tos, la condición se conoce como hipertusividad secundaria, que se refiere a la forma en que la sensibilización que se origina en un área somática específica se percibe como más extendida de lo que realmente es; por ejemplo, una estimulación periférica de ácido en el esófago podría ser percibida por el SNC como causada por receptores en otros sitios, como la laringe o las vías respiratorias.

La segunda influencia potencial de los estímulos periféricos en el SNC es el efecto ejercido sobre la primera neurona del circuito de la tos por la microglía, un conjunto de células derivadas de la médula ósea que participan en la inmunidad primaria y se activan en el dolor crónico produciendo factor de necrosis tumoral α e interleucina-1b; puede ser que su modulación influya en el grado de excitabilidad de la médula espinal en respuesta a estímulos de tos.17 Un último factor a tener en cuenta es el control descendente del núcleo tractus solitarius desde la corteza cerebral (estimulante e inhibitorio), como en la fisiopatología del dolor crónico; a su vez, este control está influenciado por las sinapsis en la vía a través del gris periacueductal y el cerebro límbico, con el resultado de que la ansiedad y la depresión pueden modular el impulso motor eferente final.3

La sensibilización de los sitios clásicos de la tríada diagnóstica de CC—los bronquios (inflamación eosinofílica o neutrofílica), el esófago (ácido) y las vías respiratorias superiores—puede desencadenar la sensibilización a través de la convergencia y sinergia en el SNC de sitios donde la presencia de receptores de la tos es máxima, como la laringe. De hecho, esto podría ser una explicación para los síntomas laríngeos y traqueales comunes en pacientes con CC de todo tipo, como picazón, hormigueo, moco atascado, ronquera, opresión en el pecho, etc., y la facilidad con la que estímulos como olores fuertes y hablar o cantar desencadenan la tos. Este estado se denomina hipertusividad (sensibilización a estímulos leves) o alotusividad (sensibilización a estímulos banales). Tan importantes son los síntomas laríngeos y los desencadenantes de la CC que algunos autores han introducido el concepto de hipersensibilidad laríngea en la CC y lo consideran fundamental para la comprensión clínica de la afección; de hecho, lo aplican a varios problemas relacionados, como la disfunción de las cuerdas vocales, la disfonía de tensión muscular e incluso el asma grave.18 En estudios de hipersensibilidad laríngea, la acción multidisciplinaria, incluidos los tratamientos de patología del habla, ha logrado reducir la hipersensibilidad de la fibra C a la capsaicina, posiblemente disminuyendo el aporte excesivo de la laringe y, en consecuencia, la hipersensibilidad en la zona central.19

En resumen, la hipersensibilidad periférica y central puede estar relacionada entre sí de formas complejas en la producción de tos. El primero puede ser la causa de la tos, y el segundo la consecuencia; alternativamente, con el tiempo, la hipersensibilidad central puede aumentar la excitabilidad de diferentes fibras terminales periféricas, como en un bucle de retroalimentación; (figura 1) o ambos tipos de hipersensibilidad pueden incluso desarrollarse de forma independiente para producir CC. De hecho, se ha encontrado que los pacientes con tos idiopática crónica tienen sensibilidades relativamente normales a desafiar con agentes tussivos, pero desarrollan alotusividad, 20 una manifestación clínica inherente a la hipersensibilidad central. Una cuestión importante es si hay individuos, especialmente mujeres más que hombres, 21 con una propensión genética a desarrollar sensibilización central, y si (como en el caso del dolor crónico) esto fomenta el desarrollo de CC, un estado de hipersensibilidad que complica aún más el problema, en términos de lograr un diagnóstico preciso de la causa de la tos y en lo que respecta a aplicar el tratamiento adecuado. Este tratamiento puede basarse en la disminución de la entrada periférica, o en la modificación de la respuesta del SNC, ya sea con medicamentos o a través de intervenciones psicológicas como la educación y el entrenamiento de atención plena.18, 22

iv xmlns:xhtml=»http://www.w3.org/1999/xhtml Figura 1

Circuito neurológico de retroalimentación de tos crónica.

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